¿Qué fármacos incrementan el riesgo de sufrir un ictus isquémico?

En los últimos años estamos asistiendo a un incremente progresivo de pacientes pluripatológicos y polimedicados que sufren ictus, y con frecuencia nos planteamos si alguno de los fármacos que han estado recibiendo pudo haber contribuido a producir ese ictus. La pregunta es relevante, no sólo por dar una explicación a lo sucedido sino, sobre todo, por retirar el fármaco que ha podido estar implicado con el fin de evitar un nuevo evento en el futuro. 

El mecanismo de esa asociación fármaco-ictus puede ser variado, incluyendo desde la producción de disfunción endotelial a las alteraciones de la coagulación o fibrinolisis o la promoción de factores de riesgo vascular. Algunos fármacos pueden inducir cardiopatías, tales como la miocardiopatía dilatada o la fibrilacion auricular, favoreciendo así los ictus cardioembólicos. 

Para responder a la pregunta del título referimos al lector al artículo Drugs Associated With Ischemic Stroke: A Review for Clinicians, publicado en 2021 por Joao Pedro Marto y colaboradores en la revista Stroke en 2021. En él, los autores clasifican una larga serie de fármacos de uso común en cinco categorías (de A a E) en función de la probabilidad de la asociación entre el fármaco en cuestion y el riesgo de ictus. 

En el artículo pueden encontrar información detallada sobre todos los fármacos estudiados. Aquí nos limitaremos a dejar un listado de aquellos en los que se encontró una evidencia clase A de asociación con ictus: 

- Eritropoyetina y agentes estimulantes de la eritropoyesis: el incremento de la concentración de la hemoglobina produce hiperviscosidad y eleva la tensión arterial. 

- Tratamiento hormonal sustitutivo oral y anticonceptivos. Anillo vaginal anticonceptivo: efecto procoagulante e inhibición de la fibrinolisis. 

- Bevacizumab sistémico a dosis altas: anti-VEGF. Incrementa la inflamación y la disfunción endotelial, reduce el NO y la prostaciclina. Produce sobreproducción de eritropoyetina, con aumento de la viscosidad de la sangre. 

- Tamoxifeno: efecto procoagulante. 

- Antipsicóticos (haloperidol, quetiapina, risperidona): inducción de síndrome metabólico y agregación plaquetaria. Hipotensión ortostática y arritmias cardiacas. 

Obviamente, la evidencia de asociación no predice la potencia de esa asociación. Por ejemplo, considerando una tasa de incidencia de ictus de 24.2 eventos/100 000 patientes-año en mujeres que no toman anticonceptivos, su uso conlleva un riesgo relativo de 1.8 (con etinilestradiol-gestodene), lo que equivaldría a un incremento absoluto de riesgo de 19.36 eventos/100 000 patientes-año, o a un NNH de 5165 paciente a lo largo de un año. 

El riesgo depende también del tiempo de uso y de la dosis. Así, el bevacizumab incrementa el riesgo de ictus cuando se usan dosis altas y tras una duracion del tratamiento mayor de 14 meses.

¿Se puede reiniciar el tratamiento antiagregante tras una hemorragia cerebral? ¿En qué momento?

 

Uno de los principios clave de la prevención secundaria de las hemorragias cerebrales (HIC) es evitar los agentes farmacológicos que las pueden favorecer. Sin embargo, los pacientes con HIC a menudo necesitan tratamientos antitrombóticos para enfermedades isquémicas cerebrales, coronarias o vasculares periféricas que pueden coexistir en el mismo paciente (y que, de hecho, se pueden presentar en los meses siguientes a la HIC con una frecuencia aumentada).  

Para intentar responder a la pregunta del título, se diseñó el ensayo RESTART (Restart or Stop Antithrombotics Randomised Trial), de fase 2, que aleatorizó a 537 pacientes con HIC que estaban tomando medicamentos antitrombóticos para iniciar o evitar el tratamiento antiplaquetario. Los pacientes asignados al tratamiento antiplaquetario tuvieron una reducción del riesgo relativo del 35% en el resultado secundario preespecificado de eventos vasculares adversos mayores sin evidencia de un mayor riesgo de HIC recurrente. Aunque los resultados requieren validación en un ensayo adecuadamente potenciado, son tranquilizadores y sugieren que es poco probable que cualquier aumento potencial del riesgo de HIC recurrente por la reanudación antiplaquetaria niegue su efecto protector establecido sobre los eventos vasculares isquémicos. Sobre la base de estos resultados, las guía recientes de práctica clínica en HIC establecen que puede ser razonable (re)iniciar el tratamiento antiplaquetario en sobrevivientes de HIC cuando esté indicado para la prevención secundaria de eventos vasculares isquémicos.

Esto dice la Guía Canadiense del año 2020:

Y esto la guía estadounidense del año 2022:

Así que reiniciar los antiagregantes parece seguro. Primera parte de la pregunta respondida. Ahora bien: ¿en qué momento es seguro? ¿Cuánto tiempo esperar? Para responder a esta segunda pregunta tenemos a nuestra disposición los resultados de un análisis de la Base de Datos Nacional de Investigación del Seguro de Salud de Taiwán entre 2008 y 2017, que comparó los riesgos de eventos vasculares hemorrágicos y oclusivos mayores entre la reanudación antiplaquetaria temprana (dentro de los 30 días de la HIC) y tardía (31 a 365 días) en sobrevivientes de HIC que tomaban antiplaquetarios en el momento de su hemorragia. Los autores no encontraron diferencias en la tasa de recurrencia de HIC, y sí una tendencia a un menor riesgo de ictus isquémicos y a una reducción de la tasa de mortalidad por todas las causas en los pacientes con reinicio precoz del tratamiento. Además, las tasas de HIC recurrente fueron similares entre los pacientes que reanudaron el tratamiento antiplaquetario entre 1–14 días (n=556; 4.5%), 15–30 días (n=287; 4.9%) y 31–365 días (n=741; 3.4%) después de su HIC.

En general, y con las limitaciones inherentes a un estudio observacional, los investigadores de Taixan vienen a decirnos que el tratamiento antiplaquetario se puede reanudar de forma segura precozmente tras la HIC y que puede proporcionar un beneficio clínico si se reanuda tan pronto como dentro de las primeras dos semanas. 

La respuesta definitiva se espera que venga de la mano del estudio ASPIRING, de fase 3 (Antiplatelet Secondary Prevention International Randomised Trial After Intracerebral Haemorrhage), que acaba de echar a andar y que compara la terapia antiplaquetaria contra su suspensión en sobrevivientes de HIC. Su objetivo es estudiar a más de 4000 pacientes con HIC y mejorar nuestra comprensión del momento óptimo para el (re)inicio del tratamiento antiplaquetario. 

¿Hay alguna contraindicación para el uso de antiagregantes o anticoagulantes en pacientes con microsangrados cerebrales o meningosiderosis?

Podríamos escribir largo y tendido sobre el tema, pero como una imagen vale más que mil palabras, va a ser mejor que le echéis un vistazo a esta: 

Se trata del abstract gráfico de este magnífico artículo de Andreas Charidimou (una de las personas que más y mejor ha escrito sobre angiopatía amiloide cerebral en los últimos años): https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.123.044167

El secreto reside, como siempre, en balancear los beneficios y los riesgos de una actuación clínica en un escenario concreto y con un paciente en particular. 

Lo más interesante del artículo, y del gráfico que lo acompaña, es que nos ofrece una idea muy clara del riesgo hemorrágico asociado a cada forma de presentación de la angiopatía amiloide: desde el sangrado único a los múltiples, pasando por la hemosiderosis meníngea limitada a un surco y llegando a la hemosiderosis meníngea multifocal. 

¿Es necesario tratar con fármacos antiepilépticos una crisis que se produce tras un ictus? ¿Depende del tiempo transcurrido desde el ictus?

Comencemos con unos pocos conceptos básicos para afianzar el terreno: 

1. El ictus incrementa la probabilidad de que se produzcan crisis epilépticas, de las cuales vamos a distinguir dos tipos: las crisis sintomáticas agudas (en la primera semana tras el ictus) y las sintomáticas remotas (después de la primera semana, en cualquier momento del futuro). El riesgo se cifra, respectivamente, en un 3-6% y en un 12%, y es mayor en los pacientes con hemorragias intracraneales. 

2. Ambos tipos de crisis pueden asociarse con un peor pronóstico funcional y con una mayor mortalidad. 

3. Visto desde el otro extremo, una de cada diez crisis en pacientes adultos puede relacionarse con un ictus previo.

4. Sufrir una crisis sintomática aguda no define al paciente como epiléptico, pero sufrir una sóla crisis sintomática remota sí. Tras una sóla crisis sintomática remota se considera, por tanto, que el paciente sufre una epilepsia post-ictus. 

Entonces, ¿qué hacer si se presenta una crisis post-ictus? La evidencia es muy escasa, y no está basada en ensayos clínicos randomizados, sino en series de casos y en la opinión de expertos. De modo general, si se trata de una crisis sintomática remota, inciaremos tratamiento antiepiléptico, pues califica al paciente como epiléptico. Si se trata de una crisis sintomática aguda única, depende. Como siempre, hay que tener en cuenta los detalles. Uno de los mejores algoritmos de actuación que hemos encontrado es este, tomado de un artículo de Johan Zelano: 

Por tanto, en la crisis sintomática aguda única, valoraremos iniciar tratamiento antiepiléptico en función de las características del paciente (si se trata de crisis recurrentes, es preciso iniciar tratamiento como en cualquier otro proceso). Y lo mantendremos "short term" (???).

¿Durante cuánto tiempo mantendremos, entonces, el tratamiento antiepiléptico tras una crisis sintomática aguda única, en caso de que decidamos iniciarlo? Los expertos nos dicen que, aproximadamente, durante un mes. 

No se recomienda, dicho sea de paso, instaurar tratamiento profiláctico en pacientes que no han sufrido crisis. 

¿Se puede administrar fibrinolisis intravenosa a una mujer embarazada que sufre un ictus? ¿Y en el postparto inmediato?

No se han hecho estudios randomizados sobre el tratamiento del ictus en mujeres embarazadas, pero las últimas guías de la AHA responden a ambas preguntas (con un nivel de evidencia, obviamente, bajo): 

1. La administración de alteplasa intravenosa puede considerarse durante el embarazo cuando los beneficios anticipados de tratar un ictus moderado o severo superan a los riesgos anticipados de hemorragia uterina.

2.  La seguridad y eficacia de la alteplasa intravenosa en el período postparto temprano (<14 días después del parto) no han sido bien establecidas. 

Por su parte, la European Stroke Organization (ESO) emitió en 2022 una guía sobre las particularidades del ictus en las mujeres donde aborda este tema con mayor extensión. Admitiendo que no hay evidencia sólida en que apoyarse, la mayoría del grupo de expertos sugiere que las mujeres embarazadas con un ictus isquémico agudo y discapacitante, que de otro modo cumplen con los criterios de elegibilidad, pueden ser tratadas con IVT (terapia intravenosa) después de evaluar adecuadamente el perfil de beneficios/riesgos de manera individual.

Con respecto a la trombectomía mecánica, la mayoría de miembros del grupo europeo de expertos sugiere que en las mujeres embarazadas se debe preferir MT (terapia mecánica) sola en lugar de IVT (terapia intravenosa) o terapia combinada.

Con respecto al periodo postparto, el grupo europeo de expertos afirma que se puede aplicar fibrinolisis intravenosa una vez transcurridos 10 días desde el parto y siempre con una adecuada evaluación de beneficios y riesgos. No obstante, de nuevo, y basándose en el tiempo transcurrido desde el parto hasta el ictus, si se considera que el riesgo de sangrado es alto y si la MT (terapia mecánica) está disponible, es razonablemente plausible preferir la MT sola en lugar de IVT (terapia intravenosa) o terapia combinada (IVT + MT) de manera individual. 

¿Qué evaluación para el diagnóstico etiológico se debería realizar ante una disección de arterias cervicales?

 

La disección es una causa relativamente frecuente de ictus juvenil y, aunque hasta un 40% de los casos, de acuerdo con  datos observacionales, pueden estar asociados a traumatismos, típicamente leves o triviales (se ha descrito en relación con un estornudo, en el curso de una relacion sexual o de manipulaciones quiroprácticas), en el resto no es posible identificar una causa inmediata. Se habla, entonces, de disecciones espontáneas. 

En casos raros, el o la paciente puede padecer una enfermedad vascular o del tejido conectivo (la más frecuente de todas, la displasia fibromuscular) y se han establecido otras posibles asociaciones, tales como haber padecido una infección reciente, factores genéticos, la hipertensión, la migraña, los niveles elevados de homocisteína, el tabaco, el uso de anticonceptivos o una apófisis estiloides elongada. 

En febrero de 2024, la American Heart Association emitió un documento en el que revisaba las disecciones de arterias cervicales y, entre otras cosas, proporcionaba claves muy interesantes para sistematizar un aproximación diagnóstica, que se resumen en el siguiente esquema: 

¿Por qué no se deben anticoagular las disecciones de arterias intracraneales?

Por el riesgo de hemorragia subaracnoidea, un riesgo que se entiende bien si echamos una ojeada a la estructura de los vasos intracraneales.

Aunque la túnica media y la túnica adventicia están presentes en los vasos intradurales, su grosor es solamente un tercio del que presentan en sus porciones extradurales, con la gran mayoría de las fibras elásticas ubicadas en una lámina elástica subendotelial. Esta diferencia explica la historia natural marcadamente diferente de las disecciones arteriales intradurales en comparación con las extradurales. Cuando una rotura atraviesa la mencionada capa elástica subendotelial, hay poco tejido que impida la extensión al espacio subaracnoideo, lo que explica la tasa muy alta de hemorragia subaracnoidea. Si nosotros anticoagulamos al paciente, el riesgo se incrementa, con consecuencias potenciales mucho más catastróficas. 

Ahora bien, hay una segundo detalle que puede resultar muy relevante en la práctica, que nos lleva a una segunda pregunta: ¿En qué punto exacto se convierten los vasos en intradurales? Pues esta transición se produce, en el caso de las carótidas, en su porción C6, mientras que las arterias vertebrales se hacen intradurales en su segmento V4 (donde emiten la arteria espinal anterior y la PICA).